绘谱导读︱5月代谢组学文献精选

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1. Cell | COVID-19患者血清蛋白质组学和代谢组学研究

(1) 根据现行临床诊断标准纳入99名受试者,分别为健康组(N=28)、疑似但实为普通流感组(N=25)、新冠感染轻症组(N=25)、新冠感染重症组(N=21),并对经病毒灭活处理的99份血清样本进行蛋白质组和代谢组学分析;

(2) 新冠肺炎重症患者中93种特有的蛋白出现变化,其中50种蛋白与患者体内的巨噬细胞、补体系统、血小板脱颗粒有关;

(3) 新冠肺炎重症患者中204个代谢分子与疾病严重程度存在相关,其中82种代谢物与患者体内的巨噬细胞、补体系统、血小板脱颗粒有关;

(4) 巨噬细胞功能异常与脂质代谢相关如类固醇激素、鞘脂类、甘油磷脂,犬尿氨酸通路代谢物如犬尿酸、犬尿氨酸有关;血小板脱颗粒抑制与脂肪酸如花生四烯酸有关;此外,COVID-19患者血清中超过100种氨基酸代谢物显著降低;

(5) 使用机器学习方法进一步筛选出重症患者特征性的22个蛋白质和7个代谢物,血清样本中含有上述成分的很可能是重症患者或有很大可能发展为重症病例,当然该结果仍需在更多的独立临床队列中加以验证。

Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera,https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.032

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2. Cell Metabolism | 多组学研究揭示增强健康和长寿的决定因素

热量限制(CR)对于生命健康和生存具有重大影响,然而其潜在分子机制尚未了解。近期研究发现,饮食结构不会影响寿命,但空腹时间和总卡路里摄入量是延长寿命的决定性因素。

(1) 不同饮食结构(低脂低糖饮食组和高糖组)下采用不同进食模式(正常进餐、每日一餐(禁食12h)和热量限制组(CR,禁食20h),基于肝脏、血清转录组学和代谢组学方法筛选与不同喂养模式下小鼠寿命和健康变化相关的代谢途径。相对于正常组,CR组寿命增加,主要涉及肝解毒的保护机制、氧化还原平衡维持;

(2) 寿命延长的主要关键代谢途径是甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢形成的单碳、蛋氨酸和硫途径,相关通路主要参与解毒、分子代谢、修复/维持、合成等功能,这些在保护肝主要功能方面至关重要;

(3) 不同喂养策略的比较发现健康改善相关代谢途径,其中包SCFA(丙酸和丁酸)代谢和必需PUFA(亚油酸和亚麻酸)代谢是关键。

Untangling Determinants of Enhanced Health and Lifespan through a Multi-omics Approach in Mice., https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.018

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3. Science | 宿主-菌群共代谢小分子对早期免疫发育的影响

(1) 孕期母体的菌群分子(如LPS)及菌群代谢物(类维生素A、SCFA、次级胆汁酸等)通过母体3道屏障(肠、肝、胎盘)影响胎儿发育;

(2) 微生物群可能以多种方式(如作用于TLR、GPCR、AhR、FXR等受体)影响胎儿和新生儿的系统发育;

(3) 母乳通过分泌抗体、乳寡糖、乳蛋白(如乳白蛋白和乳铁蛋白)塑造新生儿早期不稳定的肠道菌群;

(4) 新生儿先天免疫系统具有高度适应性,与快速增长的共生菌群相互作用以长期共生;

(5) 断奶后,菌群、食物、代谢物等因素刺激适应性免疫系统不断成熟;

(6) 在特定的发育窗口期,宿主对微生物暴露的适应对于确保器官的发育、生长和免疫功能至关重要。

Microbial–host molecular exchange and its functional consequences in early mammalian life,DOI: 10.1126/science.aba0478

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4. Cell Metabolism |干细胞命运的代谢路线图

研究表明代谢在新物质生成、组蛋白和DNA表观遗传修饰等方面发挥关键作用。本文详细介绍了糖酵解和三羧酸循环产生的代谢物是如何被机体干细胞用于维持细胞增殖和谱系,尤其是细胞如何整合外部代谢和内在代谢调节细胞命运。

(1) 细胞中ATP的主要来源是糖酵解和氧化磷酸化,而糖酵解的两个分支戊糖磷酸途径(pentose phosphate pathway, PPP)和丝氨酸合成途径(serine synthesis pathway, SSP)负责生成大量细胞增殖所必需的重要大分子;

(2) 线粒体代谢不仅是细胞的动力源,其中间代谢物还是非必需氨基酸(NEAA)合成、DNA和组蛋白翻译后修饰所必需的关键调控因子,如柠檬酸从线粒体输出至细胞质中,被ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)转化为乙酰辅酶A,用于组蛋白或非组蛋白的乙酰化,或用于脂肪酸的生物合成;

(3) 细胞代谢调节表观遗传,代谢物可以为蛋白质、组蛋白和DNA翻译后修饰提供专属底物或辅助因子,而组蛋白和DNA的磷酸化、巴豆酰化、琥珀酰化、丁酰化、乙酰化和甲基化都会对染色质的可亲性和转录产生显著影响;

(4) 代谢微环境改变干细胞的命运以维持稳态具有重要作用,通过营养传感器如mTOR、AMPK、TXNIP和组蛋白去乙酰化酶的sirtuin家族将细胞外环境的变化转化为细胞内信号。

(5) 机体干细胞通常存在于一个特殊的组织环境中,称为生态位,该生态位调节细胞间的相互作用、粘附分子、器官或组织特有的代谢微环境,局部和最初的代谢环境将共同调节机体干细胞谱系。

A Metabolic Roadmap for Somatic Stem Cell Fate,https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.022

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5. Cell Metabolism | 肠道驻留乳酸菌或通过5-甲氧基吲哚乙酸激活肝脏Nrf2并防止氧化肝损伤

肠道微生物群可以影响肠外组织的功能,然而微生物是如何引发这些效应以及它们能否被应用于疾病治疗或干预,在很大程度上仍是个未知数。

(1) 对无菌小鼠和常规饲养小鼠的肝组织进行代谢组学和转录组学分析发现Nrf2介导的抗氧化和外源反应通路上调;

(2) 基于果蝇筛选试验鉴定出能够激活Nrf2的多个乳酸菌菌种;

(3) 在果蝇和小鼠模型上验证鼠李糖乳酸菌(LGG)可激活肝脏Nrf2,且这种激活足以防止两种肝损伤:对乙酰氨基酚过量和急性乙醇中毒;

(4) 利用代谢组学鉴定出LGG衍生的5-甲氧基吲哚乙酸可激活肝脏Nrf2,从而介导细胞抗氧化。

Gut-Resident Lactobacilli Activate Hepatic Nrf2 and Protect Against Oxidative Liver Injury, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.006

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6. Cell | 生酮饮食通过改变肠道菌群减少肠道Th17细胞

极低碳水饮食(CHO)、高脂肪生酮饮食(KD)已被广泛应用于多种疾病的治疗,但它们如何通过肠道菌群影响宿主代谢和免疫的机制仍不清楚。

(1) 纳入17名超重或单纯1级肥胖住院患者开展交叉试验,经饮食干预后,代谢组学和16S测序分析结果显示KD组血清酮体水平显著增加,双歧杆菌(Bifidobacterium)减少,但同时厚壁菌门(Firmicutes)丰度降低,与先前报道的高脂饮食结果相反;

(2) 采用梯度高脂饮食小鼠模型证实了临床样本中的发现,同时高脂饮食的碳水比例下降至1%时,高脂饮食和KD(0%碳水)间的肠道菌群几乎无差异;

(3) 体外和体内试验表明酮体β-羟基丁酸可选择性地抑制双歧杆菌;

(4) 对无菌小鼠进行单双歧杆菌定植和人-鼠粪菌移植都表明KD相关的肠道菌群降低肠道内促炎的Th17细胞水平。

Ketogenic Diets Alter the Gut Microbiome Resulting in Decreased Intestinal Th17 Cells, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.027

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7. Trends in Molecular Medcine | 调控皮肤稳态和炎症的代谢通路

(1) 皮肤稳态需要低水平氨基酸促进GCN2和自噬通路以维持增殖和分化的平衡;

(2) 银屑病和过敏性皮炎患者循环氨基酸水平和糖酵解代谢物水平增加,强调系统的代谢改变可触发或调节疾病的发作或复发;

(3) 抑制GLUT-1介导的葡萄糖摄取在控制促炎性细胞因子方面具有免疫调节作用,可能是控制角质形成细胞增殖的一种新策略;

(4) 阻断LAT1(L型氨基酸转运体)可能是直接控制银屑病和过敏性皮炎炎性细胞的新策略;

(5) 直接阻断mTOR或者通过控制氨基酸和能量摄入是控制免疫细胞激活和角质形成细胞分化的新策略。

Metabolic Pathways That Control Skin Homeostasis and Inflammation. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2020.04.004

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​8. Cell Death & Disease | 甲酸盐诱导核苷酸和能量代谢的代谢转换

甲酸盐是嘌呤和脱氧胸苷核苷酸从头合成的前体,它通过促进腺嘌呤核苷酸的合成与能量代谢相互作用,本文通过Michaelis-Menten数学模型、体外模型和代谢组学分析来研究甲酸盐诱导嘌呤、嘧啶核苷酸和能量代谢之间的转换。

(1) 内源性或外源性甲酸盐能够诱导腺嘌呤核苷酸水平从低到高的代谢转换,增加糖酵解速率和抑制AMPK活性;

(2) 甲酸盐引起嘧啶前体乳清酸和尿素循环中间产物精氨琥珀酸的增加,这与依赖ATP的氨基甲酰-磷酸盐和精氨酸琥珀酸合成酶活性相一致;

(3) 小鼠癌症模型和人类结直肠癌的体内数据证实甲酸盐产量、核苷酸和能量代谢之间的联系;

(4) 小鼠腹腔注射甲酸盐证实了体外研究结果,说明甲酸盐是嘌呤、嘧啶和能量代谢的一个强有力的调节器。

Formate induces a metabolic switch in nucleotide and energy metabolism,https://doi.org/10.1038/s41419-020-2523-z

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9. Nature Communications | 肠道真菌与小鼠体内的微生物组组装和免疫发育有关

本研究采用无菌小鼠分别定植细菌、真菌或细菌+真菌来区分真菌对微生物结构、免疫及对结肠炎易感性和气道炎症的因果作用进行探索。

(1) 人源真菌物种可以定植于无菌小鼠肠道中,但肠道生理功能主要依赖于细菌;

(2) 单独的真菌定殖不足以明显改变硫酸葡聚糖钠诱导的结肠炎,但细菌和真菌共定殖会调节免疫反应的严重程度,加重结肠炎症;

(3) 卵清蛋白诱导的气道炎症研究表明,气道炎症缓解需要细菌定植,而非真菌定植,但真菌定植促进过敏性炎症的巨噬细胞浸润;

(4) 真菌定植可引起肠道微生物群落结构发生强烈的生态变化,B. longum、L. reuteri等细菌受到强烈抑制;真菌定植对幼鼠先天和适应性免疫发育具有重要影响;

(5) 虽然真菌定殖引起微生物群落发生强烈变化,但它对粪便代谢物水平的影响较小,可见代谢物水平变化主要来自于细菌影响。

Intestinal fungi are causally implicated in microbiome assembly and immune development in mice,https://doi.org/10.1038/s41467-020-16431-1

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10. Nature Communications | 短链脂肪酸抑制CTLA-4单抗的抗癌效果

(1) 38名接受CTLA-4单抗治疗的转移性黑色素瘤患者中,与长期临床疗效(LTB)相关的属是Faecalibacterium和Gemminger,其中F.prausnitzii可能是LTB潜在标志物,Firmicutes门和 F. prausnitzii丰度与血清丁酸盐浓度成反比,治疗前的血清丁酸盐和丙酸盐浓度与OS和PFS呈负相关;

(2) 三种肿瘤模型小鼠的试验结果显示,丁酸盐降低CTLA-4单抗的抗肿瘤效果;

(3) 树突状细胞中CD86和CD80比例与CTLA-4单抗治疗的小鼠血清丁酸盐浓度呈负相关,丁酸盐限制了小鼠肿瘤引流淋巴结中CTLA-4单抗诱导的DC成熟;

(4) 丁酸盐可抑制动物体内OVA特异性T细胞的反应,血清丁酸盐高水平的患者中CTLA-4单抗诱导的记忆性T细胞和ICOS+T细胞的积累降低。

Coutzac et al., Systemic short chain fatty acids limit antitumor effect of CTLA-4 blockade in hosts with cancer. 05-01. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16079-x.

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11. Cell Host & Microbe | 天冬氨酸和苹果酸促进Salmonella在小鼠肠腔中的初始定植

(1) 随机条形码转座子测序(RB-TnSeq)分析发现C4-二羧酸盐的转运和C4-二羧酸盐转化为富马酸可能有助于肠腔微生物的初始生长;

(2) 在S. Typhimurium(鼠伤寒沙门氏菌)生长初期,LCM小鼠(微生物群落低复杂度)肠道微生物组成变化不大,DCuABC通过促进微生物群落的初始生长来加速感染;

(3) 代谢组学分析显示,盲肠中天冬氨酸和苹果酸足以维持小鼠肠道初始生长过程中的H2/富马酸呼吸链,DCu转运蛋白主要通过运输苹果酸和天冬氨酸来驱动H2/富马酸呼吸,从而促进肠腔中微生物初始生长;

(4) TCA循环不是小鼠肠道初始定植所必需的条件,在含有复杂的微生物群落的小鼠中,DcuABC介导的C4-二羧酸盐转运子促进S. Typhimurium定植;

(5) 肠腔中C4-二羧酸水平对CONE小鼠中S. Typhimurium的初始生长具有重要作用,而补充天冬氨酸和苹果酸能够促进复杂微生物群落条件下S. Typhimurium在肠腔内生长。

Import of Aspartate and Malate by DcuABC Drives H2/Fumarate Respiration to Promote Initial Salmonella Gut-Lumen Colonization in Mice, https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.04.013.

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