TEM | 宿主与菌群互作的信号分子--AAA相关菌群代谢物

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肠道菌群代谢与宿主的健康和疾病密切相关。芳香族氨基酸(AAA)由肠道菌群分解产生大量代谢产物,可调节局部和远端部位的免疫、代谢和神经元反应。对细菌途径和信号传导的研究进一步揭示代谢宿主与肠道菌群的互作,这些互作在药物发现及疾病治疗领域的机制尚不清楚。中国药科大学郝海平团队概述了对肠道菌群AAA代谢及其对宿主生理和疾病影响的新的理解,探讨了开发肠道菌群代谢物治疗方法所面临的挑战及潜在解决方案,相关总结发表于《Trends in Endocrinology & Metabolism》 。

肠道菌群的AAA代谢途径和酶

胃肠道中的蛋白水解产生的AAA被宿主和肠道菌群感应和处理。必需氨基酸苯丙氨酸(Phe)通过肝脏中的苯丙氨酸羟化酶作为酪氨酸(Tyr)的前体,进一步代谢为神经递质如多巴胺(DA),去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素(E)或黑色素。色氨酸(Trp)是另一种必需氨基酸,可沿着犬尿氨酸代谢途径降解,或用于肠道和大脑中的血清素合成。AAA代谢的一个共同途径是通过AAA脱羧酶介导脱羧作用,AAA也通过AAA氨基转氨酶(ArAT)介导转胺作用,此外,AAA还存在多方面可相互转换的细菌代谢,考虑到许多代谢途径都保存在细菌中,很难确定一个单一的代谢产物的细菌来源,宏基因组学和计算工具的开发为物种进化过程绘制新型生物合成途径提供了动力。随着高分辨率质谱技术的发展以及细菌基因工程(如CRISPR-Cas9平台)的发展,对酶机制的严格验证越发可行。如结合遗传学、生物化学和晶体学研究,发现人类肠道菌群中C. sporogenes和R. gnavus都带有独特的脱羧酶,可将Try转化为色胺,这表明存在潜在的细菌靶点可以影响宿主对色胺的暴露。

AAA作为宿主生理信号分子

肠道菌群主要依靠小分子与肠道菌群和宿主相互作用。虽然对肠道菌群AAA代谢物的同源受体和具体机制尚不清楚,但目前的数据已揭示了这些代谢物对宿主生理的影响。在肠道中,几种吲哚衍生物通过芳烃受体(AhR)/白介素(IL)-22轴作为上皮完整性和粘膜免疫应答。IAld可通过AhR激活上调固有层淋巴细胞的IL-22分泌,从而促进肠道干细胞(ISC)上皮细胞的增殖,以确保组织稳态。除AhR外,IPA还被证明是孕烷X受体(PXR)的内源性配体,可通过Toll样受体4(TLR4)信号传导或诱导上皮IL-10受体1来增强肠屏障功能。肠道菌群Trp代谢物可调节肠道激素的释放和运动。色胺通过5-HT4受体(5-HT4R)促进肠蠕动,该受体在结肠上皮细胞中独特表达。

AAA代谢的共同途径是AAA脱羧酶介导脱羧形成痕量胺(TAs),后者会生成苯乙胺(PEA),酪胺和色胺。酪胺,章鱼胺和色胺都是TAs。TAs与儿茶酚胺和吲哚胺神经递质的结构相似,是中枢神经系统(CNS)突触传递中的神经调节剂。在中枢神经系统外的TA的作用和信号近来引起了越来越多的关注。如在肠腔酪胺可促进肠道菌群对肠上皮细胞的粘附,并调节肠上皮细胞随后产生的细胞因子信号。

AAA代谢物与疾病

胃肠道疾病

众所周知炎症性肠病(IBD)中存在Phe和Tyr微生物代谢的改变。非靶向代谢组学研究表明粪便PEA水平升高可区分克罗恩病患者与健康对照者。结直肠癌(CRC)患者的Phe水平显著升高。最近对肠道菌群的宏基因组学和代谢组学分析显示,与CRC相关的肠道菌群具有增加Phe降解为PAA的遗传潜力,Phe代谢可作为阶段特异性CRC标志物。越来越多的证据表明肠道菌群Trp代谢物与胃肠道疾病之间存在联系。在IBD等条件下肠道中的吲哚衍生物如IAld和IAA会显著减少。这种代谢特征与粘膜完整性和免疫平衡缺陷有关,增加了对传染性或化学损伤的易感性。

肝病

肝脏长期暴露于通过门静脉运输的肠道菌群中,肠道菌群失调与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等肝脏疾病相关。肠道菌群Trp代谢产物直接参与肝病的肝免疫应答,这些代谢物可能通过调节肠道屏障功能和信号并沿肠-肝轴间接影响肝功能。在肝脏疾病中已观察到Phe代谢产物的改变,利用高通量测序和表型分析技术,对两组病态肥胖妇女的研究提示芳香族氨基酸和支链氨基酸代谢失调是伴随肝脏炎症的代谢特征。

肾脏疾病

肠道菌群改变是肾脏疾病的常见特征。由于肠-肾轴功能失调,肾脏组织暴露于过量的“毒素”(尿毒症溶质)中,如天然细菌代谢产物(PAA和IAA)和宿主修饰的细菌代谢产物[硫酸吲哚酚(I3S),pCS和苯乙酰谷氨酰胺。IAA、I3S和pCS的肾脏毒性与抗氧化系统的破坏,肾小管损伤和肾纤维化有关。综上表明,修饰肠道微生物衍生的有毒代谢亚群可能是治疗CKD的有效策略。如在尿毒症的背景下,高水平的I3S和IAA可激活血管平滑肌细胞(vSMCs)中的AhR,从而稳定组织因子(TF),促进CKD患者血栓形成。因此,IAA/I3S-AHR-TF轴被认为是降低CKD患者心血管死亡率的抗血栓靶点。

心血管疾病

肠道菌群结构和代谢的改变是心血管疾病(如动脉粥样硬化)的标志。在进展期动脉粥样硬化患者中,Trp的肠道菌群代谢产物吲哚、IAd和IPA在血浆中的浓度显著降低。一项对大鼠的研究表明菌群代谢物PAA、PLA、对甲酚和4-HPPA与心肌梗死严重程度密切相关。高脂饮食和肥胖等相关的代谢性疾病是心血管疾病的危险因素。Trp代谢的减少是饮食诱导肥胖的代谢特征。小鼠肠道中高吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)活性提示Trp分解代谢的平衡由肠道菌群衍生的吲哚衍生物转变为犬尿氨酸,且IDO抑制使Trp代谢重新转化为吲哚衍生物,从而改善肠屏障功能并减少慢性炎症。表明宿主和肠道微生物之间的代谢竞争可以用于心脏代谢疾病的治疗

中枢神经系统疾病

肠道菌群在脑-肠相互作用中构成“肠道菌群-肠-脑轴”。Trp代谢在协调神经免疫应答中具有重要作用,在多发性硬化的自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中,IAA通过AhR限制小胶质细胞的激活和EAE的发展。肠道菌群代谢产物(吲哚、I3S、IPA和IAld)或细菌酶色氨酸酶可减轻脑脊髓炎小鼠的CNS炎症。色胺与TAARs相互作用,增强了5-羟色胺的抑制反应,酪胺可以通过激活TAAR1直接发挥神经调制器的作用。

肠道菌群-代谢物的作用机制

AAAs的肠道微生物代谢产生丰富的信号分子集合,它们将各种外部和内部因素与宿主病理生理联系起来,但肠道菌群与宿主表型之间的因果代谢联系才刚刚起步。从差异最大的肠道菌群或其代谢物开始鉴定影响宿主健康的活性代谢物。Hoyles等将PAA鉴定为肝脂肪变性患者的生物标志物,并通过粪便肠道菌群移植和长期治疗探究其对小鼠肝脂肪变性的影响,揭示肠道菌群失调与肝病之间的因果代谢相互作用。鉴于其互补性,将相同的策略用于致病肠道菌群的鉴定和验证,其中无菌小鼠可以作为有用的模型。为了缩小候选代谢物和/或肠道菌群的范围,最好能使用转录组学和代谢组学数据来解释宏基因组学数据,以更好地理解肠道菌群结构和代谢的一致性和动态性。结合长期的纵向观察,这些研究可为从关联到因果关系的关键介质提供更准确的见解。

利用高通量的方式评估肠道菌群代谢物作为宿主靶标的潜在激动剂和/或拮抗剂是一种有效的靶标识别策略,借助“靶标-配体”法鉴定了几种肠道菌群衍生的G蛋白偶联受体(GPCR)配体,它会影响局部和全身宿主生理。如M. morganii菌株可以选择性地将L-Phe转化为有效的精神活性PEA,并在无菌小鼠中的功能研究中证实了这种肠道菌群代谢物-宿主反应的联系。这为“代谢物-靶标”开辟了新方法,结合生物信息学和合成生物学方法成功地促进了人类微生物组产生的N-酰基酰胺的目标鉴定。综上基于“配体-靶标”相互作用的高通量筛选可为“AAA代谢物-靶标”找到生理学相关的靶点。

菌群-代谢物疗法的验证和临床转化

目前已提出靶向肠道菌群代谢的疗法,以弥补肠道菌群疗法的不足(定植抗性和肠道菌群组成的个体差异)。化学和/或遗传修饰肠道菌群代谢的酶机制和饮食干预AAA代谢(例如,补充关键代谢物)是治疗利用肠道菌群代谢的主要途径。在补充菌群代谢物方面,需要将对其副作用和药代动力学的认识纳入对其疗效的评估中,某些AAA来源的菌群代谢物的生物学效应具有双重性,可能会损害其有效性和安全性。如I3S与CKD并发症相关,但也有报道补充I3S具有神经保护作用。如何将现有动物模型上AAA代谢的认知转化到人的个体中评估活性代谢物的功能和溯源微生物代谢小分子疗效亟待解决。

为了获得更多基于肠道菌群的靶点和治疗方法的临床转化认知,需要精心设计临床研究以进行安全性和有效性评估。代谢工程菌在动物研究中改变肠道菌群代谢产物的巨大潜力为临床应用提供了有利选择。然而,稳定的肠道菌群植入对人类肠道菌群代谢受饮食、菌群、病史、地域等多因素的影响,因此需要一种精确的医学方法,以使每位患者均采用与其遗传、肠道菌群和代谢谱匹配的靶向治疗方案。

小结

AAA的肠道菌群代谢物是生物活性分子,可作用于肠道-肝、肾、脑代谢轴,本文对AAA代谢、疾病中的因果作用机制和作用方式进行概述,结合生物信息学、合成生物学和多组学技术系统地诠释了肠道菌群生态学。将其整合到疾病生物学和目标验证工作将大大促进新疗法的设计。菌群代谢物的多样性及其对健康的影响对挖掘可用于疾病治疗的信号代谢物提出了巨大的挑战。在疾病状态、饮食、药物干预期间对微生物动力学的纵向研究将促进人们对致病微生物的理解和对治疗结果的预测,从而加强对许多慢性病机制的认识和个体化微生物的调节。

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参考文献

Yali Liu, et al., Gut Microbial Metabolites of Aromatic Amino Acids as Signals in Host–Microbe Interplay. Trends Endocrinol Metab. 2020 doi: 10.1016/j.tem.2020.02.012.

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